Si squarcia un altro velo nel mistero delle differenze di genere in tema di malattie cardiache che aiuta a comprendere come mai maschi e femmine presentino alla nascita rischi diversi di cardiopatie. Ed il genere diventa target diagnostico e terapeutico. Secondo una ricerca condotta dagli esperti dell’Università del North Carolina a Chapel Hill, pubblicata su Genes & Development, il cuore femminile avrebbe a disposizione un meccanismo di protezione molecolare di cui il cuore maschile può fare a meno in gran parte. Così, se si rimuove questo meccanismo, l’organo femminile rischia lo stop e al contrario quello maschile continua a battere.
A proteggere la donna, e a metterla in pericolo se va in tilt, è un particolare meccanismo di protezione: è una proteina codificata dal gene DDX3X localizzato sul cromosoma X. “Sempre di più il sesso biologico non è solo una casella da barrare, ma influenza anche come nasce e come si ammala il nostro cuore – commenta Nadia Assanta, Direttrice dell’Unità di patologie cardiache dell’infanzia e del congenito adulto presso l’Ospedale del Cuore di Monasterio -. Diventa quindi fondamentale inserire il sesso come variabile nella stratificazione del rischio genetico delle cardiopatie congenite. La medicina di precisione passa anche dal cromosoma X”.
Differenze di genere
Lavorando su un modello animale, gli esperti coordinati da Kayla K. Mason hanno dimostrato che in assenza del gene DDX3X le cellule muscolari cardiache in via di sviluppo vanno incontro a morte per insufficienza cardiaca degli embrioni femminile, cosa che non accadeva invece in presenza di fratelli maschi. Nell’embrione maschile, infatti, in presenza della stessa delezione, la sopravvivenza giunge senza problemi fino alla nascita. "La stessa alterazione genetica ha prodotto due risultati completamente diversi a seconda del sesso – segnala in una nota dell’ateneo Mason -. Per il cuore femminile, DDX3X è essenziale. Per il cuore maschile, è superfluo. Questo contrasto offre uno spaccato di come il sesso influenzi lo sviluppo cardiaco al livello più fondamentale”.
Cosa dice lo studio
I geni contengono le istruzioni per la costruzione del corpo, ma queste istruzioni devono comunque essere lette, copiate in RNA messaggero e poi tradotte in proteine funzionali. L’azione di DDX3X sarebbe specifica in questa fase finale di traduzione. Utilizzando una tecnica che mappa con precisione il punto in cui la proteina si lega all'RNA, il team ha scoperto che DDX3X si lega preferenzialmente a una specifica classe di messaggi cardiaci: come un vero e proprio “rompighiaccio molecolare” srotola le strutture e quindi facilita la sintesi della proteina. I cuori femminili contengono naturalmente una quantità maggiore di DDX3X rispetto a quelli maschili, perché questo gene sfugge al processo che normalmente silenzia un cromosoma X nelle femmine. Lo studio suggerisce che questa dose in più sia proprio ciò di cui i cuori femminili hanno bisogno per tradurre un complesso insieme di geni essenziali per la formazione del cuore. Insomma: lo studio descrive un meccanismo molecolare a supporto di un’evidenza clinica nota: maschi e femmine hanno un rischio diverso di nascere con una cardiopatia congenita.
“Nello sviluppo del cuore durante le prime fasi di vita dell’embrione, esiste una proteina "guardiana" codificata dal gene DDX3X che aiuta a leggere le istruzioni del DNA per costruire correttamente il cuore – fa sapere Assanta -. Le bambine ne hanno naturalmente di più, perché il gene DDX3X si trova sul cromosoma X. Quando questa proteina manca, il cuore degli embrioni femmine fa molta più fatica a formarsi e questo può determinare il decesso dell’embrione. Nei maschi invece l’assenza non crea lo stesso problema e l’embrione continua a crescere. Quindi la perdita del gene DD3X è letale negli embrioni femmina, ma non nel maschio”.
Rischio se non c’è la proteina
Rimuovendo il gene DDX3X, la produzione di queste proteine, la cui traduzione è complessa, è crollata. Questo porta ad un danno per il cuore degli embrioni femminili che nel tempo hanno sviluppato fibre muscolari disorganizzate, si sono messi a battere in modo irregolare e, alla fine, non hanno più funzionato. La ricerca conferma quanto si vede in clinica. Le cardiopatie congenite spesso differiscono per frequenza e gravità tra i sessi, e diverse proteine specifiche controllate da DDX3X sono già associate a patologie cardiache che colpiscono entrambi i sessi, dalle aritmie del QT lungo alla cardiomiopatia.
Non solo: La ricerca affronta direttamente anche due specifiche anomalie patologiche umane. Nella sindrome di Turner, in cui le bambine nascono con un singolo cromosoma X, circa il 90% dei nati vivi presenta cardiopatie congenite. E nella sindrome DDX3X, una malattia causata da mutazioni in questo stesso gene, i difetti cardiaci compaiono in un sottogruppo di pazienti, quasi sempre femmine.
Trattamenti su misura
Lo studio fa pensare che DDX3X sia probabilmente una proteina appartenente a una più ampia famiglia di proteine leganti l'RNA con espressione differenziata tra i sessi, che potrebbero contribuire a spiegare perché il cuore – e altri organi – si sviluppano e si deteriorano in modo diverso nelle donne e negli uomini. “La ricerca dimostra perché alcune mutazioni hanno un impatto diverso nei maschi e nelle femmine e spiega perché alcune cardiopatie congenite colpiscono più le bambine affette da Sindrome di Turner, dove c’è un solo cromosoma X, ed il 90% delle bambine nasce con una cardiopatia – indica Assanta -. La carenza di DDX3X può essere una delle cause. Ci aiuta a fare più precocemente una diagnosi di cardiopatia congenita in presenza di mutazioni del gene DDX3X con uno studio del cuore che deve essere fatto ancora prima e con più attenzione”. Infine può essere un valido aiuto nella ricerca terapeutica, aprendo alla medicina di genere.
“Se DDX3X è un regolatore della traduzione, in futuro potremmo pensare a strategie per modularne l’attività in pazienti femmine a rischio – conclude l’esperta -. Ci permetterà così di curare su misura con terapie diverse per maschi e femmine. Perché curare "tutti allo stesso modo" non basta più”.
